Revision ICH Q1

Praktische Umsetzung und Lebenszyklus Stabilitätsstudien
Einfluss der Revision ICH Q1 „Guideline on stability testing of drug substances and drug products“

Die Evaluierung der Qualität bzw. der Veränderung der Qualität von Produkten unter dem zeitlichen Einfluss von schädlichen Umweltfaktoren wie Temperatur, Feuchte und Licht ist eine essentielle Anforderung an die Qualitätskontrolle. Die Revision der zentralen ICH Guideline Q1 hat diese Aufgabe an den aktuellen wissenschaftlichen Stand der Technik und regulatorische Anforderungen angepasst und somit die Vorgaben zur Umsetzung von Stabilitätsstudien neu definiert.

Die neue Version der Guideline wird die bisherigen Guidelines Q1A-F und Q5c ersetzen und zusammenführen. Entgegen dem Titel der Guideline werden nicht nur Wirkstoffe und Fertigprodukte abgebildet. Ganz im Gegenteil wurde mit der Revision der Guideline der Umfang der betroffenen „Produktklassen“ stark erweitert. Stabilitätsstudien werden nun auch ausdrücklich für neue Hilfsstoffe, Referenzstandards, Zwischenprodukte (Intermediate), Kombinationsprodukte (Wirkstoff/Fertigprodukt + Medizinprodukt), Adjuvantien für Impfstoffe und beigepackte Lösungsmittel/Verdünnungen gefordert. Aktualisierte Vorgaben gibt es für Arzneimittel für neuartige Therapien (ATMP) sowie synthetische und biologischen Wirkstoffe und Fertigprodukte.

In der Guideline wurden die Anforderungen zum Umfang der Aktivitäten im Lebenszyklus (Entwicklung bis Zulassung) des Produktes deutlich erweitert und die Notwendigkeit von „Forced Degradation“ und „Stressstudien“ aufgewertet. Daten zur Stabilität müssen für den gesamten Lebenszyklus vorliegen. Insbesondere die Aktivitäten in der frühen Phase der Produktentwicklung sind bedeutend für den Aufbau der behördlich geforderten Produktkenntnis. Hier zählt der Ausspruch: „Stabilität ist kein Resultat von Stabilitätsstudien sondern kompetenter Produktentwicklung“

Kritisches Stabilitätsverhalten des Produktes muss zu einem frühen Zeitpunkt bekannt sein und die Entwicklung beeinflussen. So ergeben sich aus „explorativen Stressstudien“ die kritischen Qualitätsattribute (CQA), welche maßgeblich den späteren Prüfumfang und die stabilitätsinduzierenden Eigenschaften der Prüfmethoden bestimmen. Überdies ergeben sich wichtige Hinweise für die Formulierungsentwicklung, Optimierung des Packmittels bzgl. Schutz vor Umweltfaktoren und erste Hinweise für Haltbarkeitsfristen und geeignete Transportbedingungen.
Aufgrund Einbezug von Zwischenprodukten sind nun auch Halte- und Verarbeitungszeiten (Bulkstabilität) von Belang.

Bei Kombinationsprodukten wird die Eignung des Medizinproduktes und die Komptabilität mit der Formulierung/Wirkstoff geprüft. Wie bei Arzneimitteln (Wirkstoff + Hilfsstoffe) ergibt sich auch bei Kombinationsprodukten aus der intrinsischen Stabilität der Einzelbestandteile nicht zwingend die Stabilität des Kombinationsproduktes. Eine Stabilitätsstudie des Endproduktes muss zwingend durchgeführt werden. Hierbei ist sowohl die Stabilität des Produktes als auch die Funktionalität des Medizinproduktes nachzuweisen. Die kürzere Haltbarkeit der Einzelbestandteile bestimmt hierbei die Haltbarkeit des Kombinationsproduktes.

Dennoch ist die Kenntnis der Eigenschaften der Einzelbestandteile sowie Bildung von toxischen Nebenprodukten äußerst wichtig, um das Verhalten des Endproduktes zu antizipieren. Die Überprüfung von toxischen Nebenprodukten wie Nitrosamin wird in der Guideline namentlich benannt.

Auch neu aufgenommen ist die Forderung Stabilitätsdaten von Referenzstandards zu erheben, wenn diese nicht aus kommerziellen Quellen bezogen wurden!

Für die formal relevanten Zulassungsstudien und Ongoing-Studien sowie Studien bei Änderungen (PAC) während der Marktphase ergeben sich nur geringe Änderungen. Zu erwähnen ist, dass die Option bei Studien mit semipermeablen Packmittel die Klimabedingung 30°C/35% r.F. durch 30°C/65% zu ersetzen, gestrichen wurde.
Aktualisiert wurde das Kapitel, welches die Mindestanforderungen an initiale Zulassungsstudien definiert. Es werden die Daten von 3 Chargen mit 6 bzw. 12 Monaten „long-term“ und 6 Monaten „accelerated condition“ benötigt. Für die Festlegung von Studien nach Änderungen (PAC) enthält die neue Guideline keine Vorgaben. Es wird wie oft auf eine individuelle Risikoanalyse verwiesen.

Besser erläutert und ausgeweitet wurden die Optionen das Stabilitätsdesign zu reduzieren. Im Annex 3 werden Konzepte zum Matrixing und Bracketing erläutert. Im Annex 2 hingegen werden die Möglichkeiten zur Nutzung von „Stability Modelling“ beschrieben. Jedoch ist eine einfache Extrapolation zur Beschreibung des Stabilitätsverhaltens nicht mehr ausreichend. Fundierte statistische Modelle zur Auswertung von Stabilitätsdaten müssen vorgelegt werden um den Aufwand der Studien reduzieren zu dürfen.